如何才能生下一個(gè)健康的寶寶，是每一個(gè)正在備孕的家庭最關(guān)心的事情。而部分孩子會(huì)因?yàn)榛虻膯?wèn)題而患上罕見(jiàn)病。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，已知罕見(jiàn)病超過(guò)7000種，遺傳病約占80%，早期診斷可以防止漫長(zhǎng)而昂貴的治療過(guò)程，如何讓基因檢測(cè)幫助你生育健康寶寶呢？
李先生：30歲，有癲癇病史，吃藥物控制很好了，已經(jīng)5-6年沒(méi)有發(fā)作了，女方27歲，剛結(jié)婚準(zhǔn)備懷孕，想問(wèn)一下應(yīng)該注意什么？孕前和孕期需要特別做哪些檢查嗎？會(huì)遺傳給孩子嗎？
劉女士：40歲，三胎懷孕10周，醫(yī)生說(shuō)唐氏篩查沒(méi)必要做，讓我考慮做無(wú)創(chuàng)DNA或者羊水穿刺。我想問(wèn)一下，有必要做嗎？我們家沒(méi)有任何遺傳病史。這兩個(gè)檢查是做一種還是兩種都要做呢？做哪個(gè)好呢？
導(dǎo)語(yǔ)：“每一個(gè)小群體都不應(yīng)該被放棄”,2021年的醫(yī)保談判中,70萬(wàn)一針的“天價(jià)藥”諾西那生鈉經(jīng)過(guò)“靈魂砍價(jià)”,價(jià)格下降到3.3萬(wàn)元。這則視頻接連登上熱搜，在各大媒體刷屏。
一、那這個(gè)背后是一種什么樣的疾病呢？
這個(gè)藥物是用來(lái)治療一種由SMN1基因突變所導(dǎo)致的“脊髓型肌萎縮癥（簡(jiǎn)稱(chēng)SMA）”，這是一種常染色體隱性遺傳病,是兒童最常見(jiàn)的致死性神經(jīng)肌肉病。其實(shí)這個(gè)僅是眾多遺傳病的一個(gè)縮影，目前僅有5%左右的遺傳病有藥物可用，而且大部分價(jià)格都非常昂貴。所以更多的患者面臨的是無(wú)藥可治或者有藥治不起的困境。但是這個(gè)天價(jià)藥物諾西那生鈉進(jìn)入醫(yī)保給SMA患者家庭帶來(lái)了福音。
二、剛提到的遺傳病似乎離廣大聽(tīng)眾挺遙遠(yuǎn)的，因?yàn)檫z傳病一般都是出現(xiàn)在有遺傳病家族史的家庭，那么沒(méi)有家族史的家庭會(huì)生育遺傳病的寶寶么？
首先答案是肯定的。我們?cè)陂T(mén)診也經(jīng)常碰到這樣的疑問(wèn)，尤其是談到“遺傳”二字的時(shí)候，夫妻二人一般都會(huì)比較激動(dòng)，然后會(huì)告訴我夫妻雙方祖上多少代都很健康沒(méi)有遺傳病。但是真實(shí)的情況是絕大多數(shù)遺傳病患兒都出生在沒(méi)有家族史的家庭，在這里至少有三種原因。
第一種是“隱性遺傳病”，比如剛剛我們開(kāi)頭談到的SMA就是一種常染色體隱性遺傳病，而且這個(gè)疾病的人群攜帶率高達(dá)1/40，也就是說(shuō)40個(gè)人里面就有1個(gè)是攜帶者，這種攜帶者雖然本人是健康的，但是在生育的過(guò)程中會(huì)把這個(gè)突變傳給后代，如果這個(gè)攜帶者的伴侶也是個(gè)攜帶者，那么他們每次生育的時(shí)候都有25%的幾率將各自的突變同時(shí)傳給了孩子，那么這個(gè)孩子就是個(gè)SMA的患兒了。
其實(shí)像這種遺傳模式的疾病涵蓋了相當(dāng)數(shù)量的遺傳病如遺傳代謝性疾病的苯丙酮尿癥，甲基丙二酸血癥，戊二酸血癥等；先天性肌病中的桿狀體肌病，核小體肌病等；還有戈謝病，龐貝病，粘多糖病等等都屬于這類(lèi)遺傳模式，即夫婦外表正常，身體也健康，但其實(shí)是同一種致病基因的突變攜帶者，有50%的精子或卵子攜帶了突變，每一胎就有1/4的患病風(fēng)險(xiǎn)。
第二種是“新發(fā)突變”，即父母外表均正常，身體健康，也沒(méi)有攜帶致病基因的突變，但在精子與卵子結(jié)合形成受精卵的過(guò)程中，致病基因出現(xiàn)了隨機(jī)突變，導(dǎo)致下一代出現(xiàn)了問(wèn)題，這類(lèi)疾病中常見(jiàn)的有Noonan綜合征，Charge綜合征，歌舞伎綜合征等等。
第三種是“X連鎖隱性遺傳”，因?yàn)榕杂袃蓷lX染色體，如果其中一條X染色體存在致病的突變，那么他就是一個(gè)攜帶者，自已沒(méi)有任何表型，身體健康，但是由于有50%的卵子攜帶該突變，在與帶有Y染色體的精子結(jié)合后，該受精卵發(fā)育的男寶寶就會(huì)因此而發(fā)病，但也有一半的概率生育出健康的男寶寶。而女寶寶雖然表型都正常，但是有50%幾率是攜帶者，會(huì)將此突變向后代傳遞。代表性疾病有血友病、蠶豆病，假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等等。
總結(jié)起來(lái)就是健康的夫妻也會(huì)生下這種所謂有“瑕疵”的遺傳病患兒。
三、如果夫妻曾生下帶著“瑕疵”的寶寶，如何找到原因？還有沒(méi)有機(jī)會(huì)生育一個(gè)健康的寶寶呢？
這是一個(gè)從國(guó)家、社會(huì)和家庭都共同關(guān)注的問(wèn)題。隨著檢測(cè)技術(shù)的更新?lián)Q代和政策的下達(dá)執(zhí)行，國(guó)家和各省市都出臺(tái)了針對(duì)出生缺陷實(shí)行了三級(jí)預(yù)防體系的綜合管理辦法。其中的三級(jí)預(yù)防就是對(duì)新生兒先天性疾病進(jìn)行篩查，對(duì)出生缺陷兒進(jìn)行治療和康復(fù)，主要措施包括規(guī)范兒童健康管理，開(kāi)展遺傳代謝性疾病、聽(tīng)力障礙、先天性心臟病等出生缺陷的篩查、診治和康復(fù)服務(wù)。
除了常規(guī)的篩查手段外，通過(guò)外顯子組乃至全基因組測(cè)序的方法對(duì)懷疑遺傳因素導(dǎo)致出生缺陷的新生兒進(jìn)行基因檢測(cè)，找到致病基因的突變位點(diǎn)，會(huì)對(duì)患兒的定向護(hù)理、藥物飲食調(diào)整等健康管理程序能夠產(chǎn)生重大影響，可以幫助挽救患兒的生命并盡可能的改善其生活質(zhì)量。比如說(shuō)開(kāi)篇我們提到的SMA，在新生兒期發(fā)現(xiàn)就可以采用這個(gè)進(jìn)醫(yī)保之前所謂的“天價(jià)藥物”進(jìn)行治療，越早治療能最大限度的改善患兒的運(yùn)動(dòng)里程碑。
如果這個(gè)有“瑕疵”寶寶已經(jīng)明確了是由某個(gè)基因缺陷所導(dǎo)致的，那么這對(duì)夫妻再次生育的時(shí)候還是有風(fēng)險(xiǎn)生下類(lèi)似的患兒，但是他們也是有機(jī)會(huì)在醫(yī)生的指導(dǎo)下生育一個(gè)健康的寶寶的，具體來(lái)說(shuō)有兩種方式可供選擇。
第一種是最近幾年新發(fā)展起來(lái)的第三代試管技術(shù)，又叫植入前胚胎遺傳學(xué)篩查，就是在植入前對(duì)胚胎的遺傳物質(zhì)進(jìn)行分析，判斷是否有異常，篩選出健康胚胎進(jìn)行移植，從而防止遺傳病傳遞，不過(guò)這個(gè)費(fèi)用稍微有點(diǎn)高。
第二種方法就是自然懷孕以后，進(jìn)行產(chǎn)前診斷，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果決定胎兒的去留，這種方式價(jià)格會(huì)更讓人容易接受一些，但是由于存在概率的問(wèn)題，有反復(fù)的流產(chǎn)或引產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)給孕婦的身體造成傷害。這兩種方法都是獲得健康后代的途徑，但各有利弊，這需要夫婦二人根據(jù)自身的實(shí)際情況，咨詢(xún)醫(yī)生后作出對(duì)自己最有利的選擇。
那么總結(jié)起來(lái)就是有遺傳病家族史的夫妻也是有可能在醫(yī)生的指導(dǎo)下生育健康的寶寶。
四、剛剛一直在提一個(gè)關(guān)鍵詞“基因”，能簡(jiǎn)單的科普一下么？
這里借用“遺傳大咖”張軍玉老師給我們培訓(xùn)的一段內(nèi)容給大家簡(jiǎn)單闡述一下。人體由不同的細(xì)胞組成，除了精子和卵子以外，每個(gè)細(xì)胞都有46條染色體組成，其中23條來(lái)自父親，23條來(lái)自母親。染色體就像一個(gè)線(xiàn)圈，當(dāng)你把它拉開(kāi)就是我們的DNA，而我們的基因就在這些DNA上面，拉開(kāi)了我們好好看可以看到AGCT這些個(gè)堿基組成。
一條染色體比喻成一本書(shū)，每個(gè)人從生命一開(kāi)始就繼承了父母的46本書(shū)，一沓23本來(lái)自母親，一沓23本來(lái)自父親。這些書(shū)是一定得是46本，多一本少一本都會(huì)生病。如果一張紙代表一個(gè)基因，這套書(shū)總共有5萬(wàn)多頁(yè)紙，其中很重要的紙有2萬(wàn)多頁(yè)，代表了2萬(wàn)多個(gè)蛋白質(zhì)編碼的基因。通常這個(gè)書(shū)里的紙也是不能多或者少的，多了少了都會(huì)生病，有個(gè)大家比較熟悉的疾病貓叫綜合征就是因?yàn)橛幸槐緯?shū)少了一沓紙，所以這個(gè)孩子生下來(lái)哭的時(shí)候像貓叫一樣。當(dāng)我們的焦點(diǎn)局限在一張紙上，這個(gè)上面密密麻麻的寫(xiě)滿(mǎn)了字，這些字都很重要，如果這些字寫(xiě)錯(cuò)了，寫(xiě)少了或者重了都會(huì)讓我們生病。
我們?cè)谶@里所說(shuō)的基因檢測(cè)，其實(shí)是一個(gè)比較寬泛的概念。它是采用不同的技術(shù)手段針對(duì)這些不同層面的遺傳物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，從而明確遺傳學(xué)病因的一種方法。
五、基因檢測(cè)是如何幫助我們生育健康的寶寶呢，能否結(jié)合咸寧市婦幼保健院所做的工作談一談？
基因檢測(cè)是我們明確遺傳學(xué)病因的一個(gè)重要手段。他貫穿于出生缺陷三級(jí)預(yù)防的每一個(gè)環(huán)節(jié)。
比如說(shuō)一級(jí)預(yù)防，這個(gè)工作主要集中在孕前，他主要是防止出生缺陷發(fā)生，比如咸寧市婦幼可以提供一些孕前的遺傳病攜帶者篩查。二級(jí)預(yù)防主要是孕期，主要是避免缺陷兒的出生，主要是通過(guò)產(chǎn)前診斷的方法，大家比較熟悉的比如羊水穿刺，從而獲得胎兒的細(xì)胞，通過(guò)基因檢測(cè)判斷胎兒是否是患兒。而三級(jí)預(yù)防就是早發(fā)現(xiàn)早治療，最大程度的提高患兒的生存質(zhì)量。由于遺傳病大多無(wú)藥可治，所以一級(jí)二級(jí)預(yù)防顯得尤其重要。
目前咸寧市婦幼保健院開(kāi)展的遺傳病篩查項(xiàng)目除了孕期常規(guī)的唐氏篩查外，還有具有更高準(zhǔn)確性的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT），以及升級(jí)版的NIPT-plus（無(wú)創(chuàng)優(yōu)加），以及核型分析，拷貝數(shù)變異分析，篩查的單基因病除了耳聾和地中海貧血以外，依托武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)聯(lián)體建設(shè)項(xiàng)目，還能提供脊髓型肌萎縮癥（SMA）、假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）、小腦共濟(jì)失調(diào)、亨廷頓舞蹈病，全外顯子組測(cè)序等項(xiàng)目，未來(lái)還會(huì)陸續(xù)開(kāi)展更多的檢測(cè)項(xiàng)目。從而實(shí)現(xiàn)對(duì)多種遺傳病進(jìn)行檢測(cè)、診斷、咨詢(xún)，包括染色體病，基因組病，單基因病，線(xiàn)粒體病，我們也擁有自己的遺傳實(shí)驗(yàn)室，專(zhuān)業(yè)的團(tuán)隊(duì)，能滿(mǎn)足患者的需求。
六、您接診的寶媽很多了，可以給我們舉一個(gè)了病例嗎？有關(guān)于基因檢測(cè)，幫助寶爸寶媽孕育健康寶寶的例子。
在這里跟大家分享一個(gè)基因檢測(cè)助力遺傳病二級(jí)預(yù)防的案例。
我們?cè)陂T(mén)診碰到這樣一家人，因?yàn)檎煞蛴星喙庋郏?歲的女兒也有青光眼，妻子現(xiàn)在懷孕7周前來(lái)遺傳咨詢(xún)，要求評(píng)估胎兒患病的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)簡(jiǎn)短的病史及家族史的詢(xún)問(wèn)，我們高度懷疑這個(gè)青光眼在這個(gè)家庭里是一種遺傳病，但是引起青光眼的基因變異眾多，具體哪一個(gè)才是這一家的致病原因呢？另外妻子已經(jīng)懷孕了想要評(píng)估胎兒患病風(fēng)險(xiǎn)的前提是要明確先證者致病的原因，而產(chǎn)前診斷也是有時(shí)間要求的，越早做對(duì)孕婦來(lái)說(shuō)越有利。
時(shí)間緊，致病原因不明，所以對(duì)于我們來(lái)說(shuō)還是挺有壓力的，經(jīng)過(guò)與患者的溝通，最后這家人選擇了三人家系全外顯子組測(cè)序這樣一個(gè)基因檢測(cè)項(xiàng)目，幸運(yùn)的是我們?cè)贔OXC1基因上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與患者表型相關(guān)的致病性變異，而且變異遺傳自父親。換句話(huà)說(shuō)就是致病的原因找著了，女兒和丈夫的青光眼都是這個(gè)基因變異所導(dǎo)致的。而且這個(gè)基因變異所導(dǎo)致的疾病呈常染色體顯性遺傳，這對(duì)夫妻生育的后代有1/2的幾率是正常的，1/2的機(jī)率是患者。
很快我們?cè)谠?2W+5天的時(shí)候?qū)言械钠拮舆M(jìn)行了絨毛穿刺，針對(duì)FOXC1基因致病位點(diǎn)進(jìn)行了DNA測(cè)序，一周后結(jié)果提示胎兒攜帶了父親的致病性位點(diǎn)，也就是說(shuō)這個(gè)胎兒是患者的可能性大。經(jīng)過(guò)溝通后呢，這對(duì)夫妻最后選擇了終止妊娠，雖然此次的妊娠對(duì)于這個(gè)家庭來(lái)說(shuō)是不幸的，但也是幸運(yùn)的，為什么呢，因?yàn)槲覀冏柚沽酥虏』蛟诩易逯械膫鬟f，避免了丈夫和女兒的悲劇再次上演。對(duì)于這對(duì)夫妻由于再次生育仍然有50%的機(jī)會(huì)生下患兒，所以他們可以選擇自然妊娠后行產(chǎn)前診斷或者直接進(jìn)行三代試管。
邱雪平 咸寧市婦幼保健院副院長(zhǎng)、副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士。主要從事遺傳性疾病的分子診斷，擅長(zhǎng)單基因遺傳病分子診斷及遺傳咨詢(xún)。曾于2017年在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院遺傳與產(chǎn)前診斷中心進(jìn)修。參加波士頓兒童醫(yī)院等多個(gè)機(jī)構(gòu)的遺傳咨詢(xún)培訓(xùn)。以第一或共同第一作者發(fā)表SCI論文6篇，中華1篇。授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利一項(xiàng)。主持校級(jí)、院級(jí)課題各一項(xiàng)，參與多項(xiàng)國(guó)家級(jí)課題。2020、2022年榮獲“優(yōu)秀共產(chǎn)黨員；” 2022年獲“湖北省兒科聯(lián)盟出生缺陷分聯(lián)盟病例大賽”二等獎(jiǎng)。